Vito, son till en fattig italiensk immigrant, försöker att fly från ett liv i fattigdom och leva den amerikanska drömmen. Tillsammans med hans barndomsvän, Joe, byter de deras småkriminella livsstil mot ett liv i organiserad kriminalitet. De ska nu bevisa sin lojalitet i hopp om ett liv i rikedom och makt.
Spelet bygger vidare på den populära föregångaren som till dags dato fängslat mer än två miljoner spelare världen över. Med Mafia II tar utvecklaren 2K Czeck spelaren djupare in i den undre världen med en mer mogen upplevelse som kommer att sluka spelaren som aldrig förr.
Mafia II är designat och körs på 2K Czecks kraftfulla grafikmotor som skapats för just spelet i fråga. Spelaren kommer att få uppleva den sanna evolutionen i maffiaspelet som skapade en hel genre. Skottdueller, slagsmål och utforskning med fordon får ett helt nytt djup samt en ny dimension som låter spelarna utforska världen i Mafia II på ett sätt som får dem att vilja komma tillbaka om och om igen.