En 400 år gammal ledtråd i Sir Francis Drakes kista får Nathan Drake att ge sig ut på en expedition för att finna den mytomspunna stadens El Dorados guldrikedomar. Han sökande leder honom till en bortglömd ö mitt i Stilla havet.
Jakten blir livsfarlig när Drake blir strandad på ön samtidigt som han jagas av legosoldater. I numerärt och militärt underläge måste Drake och hans sällskap slåss för sitt liv samtidigt som de kommer öns fruktansvärda hemligheter allt närmare på spåren.