The Simpsons Game innehåller en hysteriskt rolig och bred story skapad av TV-seriens Emmy Award-vinnande författare. Hela rolluppsättningen av röstskådespelare från TV-serien och filmen är med i spelet för att ge den ultimata Simpsons-känslan.
I The Simpsons Game använder Homer, Marge, Bart och Lisa nya och spännande krafter för att rädda Springfield från kaos. För att hjälpa familjen Simpsons så måste du göra en resa genom deras hemstad (men även andra fjärran världar) besegra en uppsjö av olika bovar och kämpa dig genom parodier på ett flertal populära spel.