Pokémon Puzzle Challenge bygger på det enkla men utmanande spelet Tetris Attack. Färgade block dyker upp längst ner på skärmen; för att få dem att försvinna måste spelarna rada upp tre block av samma färg genom att byta ut två block som ligger sida vid sida. Spelarna kan tävla mot datorn via en delad skärm eller mot en vän via den separat sålda Game Link-kabeln. Genom att skapa kedjereaktioner av matcher kan du kasta in block på din motståndares skärm. Spelet innehåller karaktärer från Pokémon Gold och Pokémon Silver. Pokémon Puzzle Challenge har också en batterisparfunktion som kommer ihåg layouten och din position, om din Game Boy Color skulle stängas av mitt i ett spel.
Kan skilja sig från tillgänglig utgåva.