Storyn i Command & Conquer 4 utspelar sig efter händelserna i Command & Conquer 3: Tiberium Wars. Året är 2062 och mänskligheten befinner sig på gränsen till att utplånas. Med bara sex år kvar tills kristallinstrukturen Tiberium gör jorden helt obeboelig, upptäcker de forna fienderna Global Defense Initiative (GDI) och Brotherhood of Nod att de helt plötsligt kämpar mot samma mål. Att stoppa Tiberiumet från att utplåna mänskligheten.
Det otänkbara har blivit verklighet och Nod:s karismatiske ledare Kane ger sig av mot GDI:s högkvarter. Vad planerar Kane att göra på fiendens bas? Command & Conquer 4 skriver det sista episka kapitlet om Tiberium-världen och fansen kommer att få reda på jordens, Nod:s, Tiberiumets och GDI:s slutliga öden. Men viktigast av allt…de kommer att få klarhet i Kanes motiv bakom hans 10-åriga plan.
Förutom spelets två episka kampanjer innehåller det även ett nytt 5-mot-5 målbaserat multiplayer-läge som uppmuntrar teamwork och samarbete och levererar en social RTS-upplevelse som aldrig tidigare upplevts i ett Command & Conquer-spel.