Vad betyder den amerikanska drömmen idag? För Niko Bellic, ny från Europa med båt, är det hoppet att han kan fly sitt förflutna. För sin kusin, Roman, är det visionen att de tillsammans kan hitta förmögenhet i Liberty City, inkörsporten till landet med möjligheterna.
När de hamnar i skuld och släpas in i en kriminell underjord av en serie skojare, tjuvar och sociopater, upptäcker de att verkligheten skiljer sig mycket från drömmen i en stad som dyrkar pengar och status och är himmel för dem som har det och en levande mardröm för dem som inte har det.