Amerika, 1899. Det är början på slutet av vilda västerns era när lagen kommer ifatt de sista laglösa gängen. De som inte underkastar sig eller ger upp blir dödade.
Efter att ett rån går helt fel i västernstaden Blackwater tvingas Arthur Morgan och Van der Linde-gänget på flykt. Med federala agenter och nationens bästa prisjägare i hälarna måste gänget råna, stjäla och kämpa sig fram genom centrala Nordamerikas kuperade terräng för att överleva.
Interna grupperingar hotar att splittra gänget, och Arthur tvingas välja mellan sina principer och lojaliteten gentemot gänget som uppfostrat honom.
Från skaparna av Grand Theft Auto V och Red Dead Redemption kommer Red Dead Redemption 2, en storslagen berättelse om livet i Amerika i början av den moderna tidsåldern.