Spelet utspelar sig i franchiseseriens unika science fiction-universum, där spelarna får anta rollen som både Ratchet och Clank i en resa genom en galax full av nya platser att utforska och erövra.
Under en välbehövlig semester får Ratchet och Clank sin vila avbruten när de plötsligt blir indragna i ett mystiskt uppdrag. Den oförskräckta duon följer spåren efter en kidnappad flicka och upptäcker en bortglömd ras av geniala uppfinnare som kallas teknomiter. De har snart avslöjat en komplott som är farligare än de någonsin kunnat ana.
Förutom sin trogna skiftnyckel har Ratchet ett antal gamla favoritvapen till sitt förfogande, som syrabombshandsken och bi-minahandsken, samt möjligheten att blanda och pussla ihop hans pansar och använda saker som grodd-o-matik-prylen, med vilken han kan kontrollera växter.
Ratchet & Clank: Size Matters ger dig ett actionäventyr bland stjärnorna och ett oförglömligt uppdrag av episka proportioner. Storleken har verkligen betydelse.